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Conheça um pouco mais a Atrofia Muscular Espinhal (AME)

Conheça um pouco mais a Atrofia Muscular Espinhal (AME)

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13 de agosto de 2020

AGOSTO É O MÊS DE CONSCIENTIZAÇÃO DA ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL (AME) 

Agosto é o mês escolhido mundialmente para se falar da Atrofia Muscular Espinhal, também chamada de AME. O que é a AME e por que é tão importante falar dela para as pessoas? Leia e entenda mais sobre esse tema nesse post.

 

VOCÊ CONHECE A ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL (AME)?

Atrofia muscular espinhal (AME) é uma doença neuromuscular que afeta os neurônios motores da medula espinhal e do tronco cerebral. A morte dos neurônios motores provoca fraqueza e atrofia muscular, e pode comprometer a respiração, locomoção e a alimentação, entre outras funções básicas do organismo.

 

Figura 1. Ilustração representando a medula espinhal e seus neurônios motores. ame

Figura 1. Ilustração representando a medula espinhal e seus neurônios motores.

 

A causa da AME é a diminuição da quantidade da proteína SMN: fundamental para a manutenção dos neurônios motores. A SMN é produzida pelo gene SMN1

Por isso AME é uma doença genética e o diagnóstico é realizado em exames que conseguem identificar alterações no gene SMN1. 

A AME é uma doença rara, com incidência de 1 caso para cada 6 a 11 mil nascidos vivos (1).

 

QUAL A CAUSA DA ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL?

O gene SMN1  está localizado no braço longo (q) do cromossomo 5, por isso a doença é chamada também de  “AME 5q”.

A grande maioria das pessoas com AME (95-98%) são portadoras de deleção do éxon 7 nas duas cópias do SMN1 (cópia materna e paterna). Mas outros tipos de alterações no gene também podem causar a doença. 

Quando a pessoa tem apenas uma cópia do gene SMN1 “defeituosa”, considera-se que ela é “portadora” (do inglês, “carrier”). Portadores não têm sintomas da doença, porém podem transmitir o gene alterado para seus filhos. 

É estimado que 1 em cada 40-50 pessoas seja “portadora” de uma cópia “defeituosa” do SMN1.

 

QUAL A RELAÇÃO ENTRE O SMN1, SMN2 E OS SINTOMAS DA DOENÇA?

Os genes SMN1 e SMN2 produzem uma proteína chamada de  neurônio motor de sobrevivência (SMN; do inglês survival motor neuron). A maior parte do SMN é produzido pelo SMN1; o SMN2 produz apenas uma pequena quantidade de SMN.

A SMN faz parte de um grupo de proteínas chamada complexo SMN, importante para a manutenção dos neurônios motores. 

Figura 2. Ilustração representando a diferença entre o músculo de pessoas com AME 5q e em pessoas sem AME 5q. A falta de conexão do neurônio motor com o músculo causa fraqueza e atrofia progressiva.

Figura 2. Ilustração representando a diferença entre o músculo de pessoas com AME 5q e em pessoas sem AME 5q. A falta de conexão do neurônio motor com o músculo causa fraqueza e atrofia progressiva.

 

Em pessoas com AME, as alterações no gene SMN1 prejudicam a produção da SMN. A falta de SMN leva à morte de neurônios motores e, como resultado, os sinais não são transmitidos para os músculos. Os músculos enfraquecem e atrofiam, levando aos sintomas da AME.

Em pessoas com AME a proteína SMN produzida pelo gene SMN2 ajuda a compensar parcialmente a deficiência causada pelas cópias “defeituosas” do SMN1.

Temos duas cópias de cada gene, herdadas de nossos pais. O SMN2 é uma exceção, pois temos entre 0 a 8 cópias. A presença de três ou mais cópias do SMN2 está geralmente associada a quadro menos graves de AME. Mas essa relação não é perfeita e o SMN2 não deve ser usado para prognóstico. 

 

Figura 3: Ilustração representando os genes SMN1 e SMN2 e a proteína SMN em pessoas com e sem AME 5q.

Figura 3: Ilustração representando os genes SMN1 e SMN2 e a proteína SMN em pessoas com e sem AME 5q.

 

COMO A ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL É HERDADA?

A AME tem padrão de herança autossômico recessivo, ou seja, para nascer com essa doença é necessário ter as duas cópias do gene SMN1 alteradas. 

Na grande maioria dos casos as alterações são herdadas do pai e da mãe. Os pais “portadores” não possuem sintomas da doença, mas transmitiram a alteração genética para o filho com AME e têm risco de 25% de ter outra criança com a doença. 

Em casos mais raros (~2%), a criança pode herdar uma cópia “defeituosa” do SMN1 de um dos pais e ter uma alteração não-herdada na outra cópia do gene (chamada de “mutação nova”). Como apenas um dos pais é “portador” o risco de outra criança na família nascer com AME é baixo.

Figura 4. Padrão de herança da AME 5q. Na maioria dos casos de AME 5q (95-98%) as alterações são herdadas do pai e da mãe, conforme ilustrado na parte direita da imagem. Os pais portadores não possuem sintomas da doença, mas transmitiram a alteração genética para o filho com AME 5q. Na parte esquerda da imagem apenas um dos pais é portador. Os filhos não têm a doença. Porém, se ocorrer uma “mutacao nova” na outra cópia do gene, a criança sera afetada pela doença. Cerca de 2% de AME são causados por esse mecanismo. Essa situação não é ilustrada na imagem.

Figura 4. Padrão de herança da AME 5q. Na maioria dos casos de AME 5q (95-98%) as alterações são herdadas do pai e da mãe, conforme ilustrado na parte direita da imagem. Os pais portadores não possuem sintomas da doença, mas transmitiram a alteração genética para o filho com AME 5q. Na parte esquerda da imagem apenas um dos pais é portador. Os filhos não têm a doença. Porém, se ocorrer uma “mutacao nova” na outra cópia do gene, a criança será afetada pela doença. Cerca de 2% de AME são causados por esse mecanismo. Essa situação não é ilustrada na imagem.

QUAIS OS TIPOS DE AME E OS SINTOMAS?

A AME 5q é subdividida nos tipos 0, I, II, III e IV que se diferenciam pela gravidade dos sintomas e a idade em que os sintomas se iniciam (1). Existe outra classificação, que subdivide o tipo I em a, b e c, e o tipo III em a e b, com base em diferenças na sintomatologia (2). Nessa classificação o tipo 0 é considerado 1a.

 É importante ressaltar que essas classificações são baseadas na história natural da doença e em dados da literatura científica.

A melhora na qualidade do tratamento e o advento de nova medicações têm impactado drasticamente o histórico natural da doença e, por isso, as subdivisões abaixo tem hoje caráter educativo.  

 

  • Tipo 0 (ou 1a): é a forma mais grave e rara da doença. Tem início no período pré-natal e geralmente os bebês não sobrevivem além dos seis meses de vida. Os bebês apresentam uma grave insuficiência respiratória e precisam de suporte ventilatório logo após o nascimento, além das dificuldades de se movimentar e de alimentação devido a incapacidade de sucção. [/box]

 

  • Tipo 1 (ou 1b e c): é a forma mais frequente (60% dos casos) e a segunda mais grave. Os sinais e sintomas têm início ao nascimento ou até os seis meses de vida. A criança tem dificuldade de realizar funções básicas como respirar, engolir e alimentar-se. A movimentação também é muito limitada e os bebês podem não atingir a habilidade de sentar. A progressão da doença é rápida e, caso não haja tratamento, a maioria dos bebês não atingem os dois anos de idade.

 

  • Tipo 2: nessa forma, os sinais aparecem entre os seis e 18 meses de idade e a expectativa de vida varia do início da infância até a idade adulta. A criança não anda independentemente, mas pode sentar com auxílio, porém essa capacidade pode ser perdida ao longo da vida. Possuem dificuldade de respirar, principalmente durante a noite.

 

  • Tipo 3 (ou 3a e b): nessa forma, que corresponde a 13% dos casos de AME, os sinais aparecem após os 18 meses. A criança consegue andar e ficar de pé, porém em algum momento da vida pode precisar do uso de cadeiras de rodas. Alguns casos mais graves podem ter dificuldade de alimentação e de respiração. A expectativa de vida é próxima do normal.

 

  • Tipo 4: forma mais branda da doença e uma das mais raras (<5% dos casos). A fraqueza muscular aparece na segunda ou terceira década de vida. Pessoas com o tipo 4 não apresentam dificuldades respiratórias ou de alimentação. A expectativa de vida é normal.

 

COMO É FEITO O DIAGNÓSTICO DA AME?

A AME é uma doença grave e progressiva, que  geralmente se manifesta na infância.  Os sintomas vão se agravando com o tempo, por isso o diagnóstico precoce e início do tratamento o mais cedo possível, garante uma melhor qualidade de vida para a criança.

O diagnóstico da AME é realizado através da suspeita clínica e confirmado com o exame genético do gene SMN1. 

A realização do exame genético também é altamente recomendada para pessoas que tenham histórico familiar da doença.  

Figura 5. Diagnóstico genético de pacientes com suspeita clínica de AME 5q.

Figura 5. Diagnóstico genético de pacientes com suspeita clínica de AME 5q.

COMO É FEITO O TRATAMENTO DA AME?

Os avanços no tratamento tem garantido uma grande melhora na expectativa e qualidade de vida das pessoas com AME. O tratamento da AME pode variar dependendo do seu subtipo e da gravidade dos sintomas.

O tratamento envolve diferentes aspectos de cuidado (nutricionais, respiratórios e ortopédicos) e uma equipe multidisciplinar, incluindo nutricionistas, enfermeiros, fonoaudiólogos e fisioterapeutas, além dos cuidados médicos. 

Nos últimos anos também foram desenvolvidos medicamentos que alteram o curso natural da doença, como por exemplo, nusinersen (Spinraza), que ajuda o organismo a produzir mais proteínas SMN a partir do SMN2

Desde 2019 o Ministério da Saúde disponibilizou pelo SUS o tratamento da nusinersen para pacientes com AME 5q tipo I, o tipo mais frequente da doença. Crianças com os tipos II e III podem obter o tratamento na modalidade compartilhamento de risco, onde governo paga pelo medicamento somente se houver melhora da saúde do paciente.

 

POR QUE O TESTE DA BOCHECHINHA É IMPORTANTE PARA O DIAGNÓSTICO PRECOCE DE AME ?

O Teste da Bochechinha é um teste de triagem genética neonatal que analisa mais de 310 doenças genéticas graves e que complementa o Teste do Pezinho do SUS.

Devido ao sucesso de tratamentos que alteram o curso da doença, desde 2018 a AME foi incluída na lista de doenças que podem ser triadas em recém-nascidos nos Estados Unidos (7). 

Foi estimado que a triagem neonatal nos Estados Unidos identificaria 364 bebês por ano (8); nesse mesmo período a identificação precoce da doença poderia prevenir a morte de 30 bebês por AME tipo 1 e 50 bebês seriam poupados da ventilação mecânica.

Somente testes genéticos, como o Teste da Bochechinha, são capazes de triar a doença logo após o nascimento.

No Brasil o AME não faz parte do teste do pezinho do SUS ou de outros testes do pezinho. 

 

MEU FILHO TEM SUSPEITA DE AME, POSSO FAZER O TESTE DA BOCHECHINHA PARA CONFIRMAR O DIAGNÓSTICO?

O Teste da Bochechinha é um teste de triagem neonatal.

Quando a criança (ou pessoa de qualquer idade) tem algum sintoma de AME, recomenda-se realizar um exame genético de diagnóstico para confirmar a suspeita. 

A Mendelics oferece exames genéticos para diagnóstico da AME, incluindo o MLPA, Painel de Doenças Tratáveis e o Exame de Sequenciamento dos genes SMN1 e SMN2

Quer saber mais sobre a AME e sobre os exames importante para o diagnóstico? Deixe sua pergunta nos comentários abaixo ou entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou através do nosso site.

 

Referências

  1. Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. 2000 Feb 24 [Updated 2019 Nov 14]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352
  2. Talbot K, Tizzano EF. The clinical landscape for SMA in a new therapeutic era. Gene Ther. 2017;24(9):529-533. doi:10.1038/gt.2017.52
  3. https://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2019/outubro/23/Portaria-Conjunta-PCDT-Atrofia-Muscular-Espinhal-5q-Tipo-I-final.pdf
  4. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/spinal-muscular-atrophy#inheritance
  5. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7674/spinal-muscular-atrophy
  6. https://saude.gov.br/saude-de-a-z/atrofia-muscular-espinhal-ame
  7. https://smanewstoday.com/2020/02/12/efforts-continue-require-newborn-screening-sma-more-states/
  8. https://www.hrsa.gov/sites/default/files/hrsa/advisory-committees/heritable-disorders/rusp/previous-nominations/sma-consumer-summary.pdf

 

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