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Como saber se uma alteração genética é patogênica?

30 de março de 2022

Foto de criança brincando com blocos coloridos

Como saber se uma alteração genética é patogênica?

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30 de março de 2022

Uma das informações mais importantes no laudo do Teste da Bochechinha é a lista de variantes patogênicas e provavelmente patogênicas que podem ser responsáveis por um aumento no risco do bebê desenvolver alguma doença genética. Nesse artigo explicaremos como funciona a classificação de variantes genéticas, determinada pelo Colégio Americano de Genética Médica (American College of Medical Genetics, ACMG), e como elas são apresentadas no laudo do Teste da Bochechinha.

 

O laudo do Teste da Bochechinha

Quando o Teste da Bochechinha é feito, o resultado no laudo pode significar, de modo geral, uma de três coisas:

  • Alto risco: significa que foi encontrada uma variação genética patogênica ou provavelmente patogênica que aumenta muito o risco do bebê desenvolver a doença genética reportada no laudo. Nesses casos, o bebê deve ser encaminhado para um médico para início dos tratamentos.
  • Risco intermediário: significa que foi encontrada uma variante patogênica ou provavelmente patogênica que pode aumentar o risco do bebê desenvolver a doença listada no laudo. Algumas doenças se manifestam de formas diferentes em diferentes pessoas, podendo apresentar de quadros leves a graves. Nesses casos, é importante encaminhar o bebê para o médico, que fará outros exames.
  • Risco baixo: significa que não foram encontradas variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas, indicando que o bebê tem baixo risco de desenvolver alguma doença genética investigada no Teste da Bochechinha. Importante notar que o risco não é zero, uma vez que a comunidade científica está constantemente descobrindo novas variantes genéticas que podem causar doenças.

Quadro explicativo dos possíveis resultados do teste

Para entender melhor esses resultados, é importante saber como as variantes genéticas são classificadas.

O que são variantes genéticas?

Variantes genéticas são diferenças que encontramos na sequência do DNA quando o comparamos com o genoma de referência da nossa espécie. Essas variantes, na maioria das vezes, não causam doenças, mas contribuem para a nossa diversidade genética.

Estima-se que cada pessoa tenha de 100 a 200 novas variantes a cada geração.

No entanto, algumas variantes podem ser causadoras de doenças. Pessoas portadoras de doenças genéticas podem realizar testes para tentar encontrar variantes patogênicas. Saiba mais como os testes genéticos são feitos.

 

Categorias de variantes genéticas

O Colégio Americano de Genética Médica (ACMG) definiu 5 categorias para as variantes genéticas: benignas (que definitivamente não causam doenças), provavelmente benignas (que provavelmente não causam doenças), de significado incerto (que tem efeito desconhecido), provavelmente patogênicas (que provavelmente causam doença) e patogênicas (que definitivamente causam doenças).

As variantes que não causam doenças são chamadas benignas. Essas variantes são responsáveis por nossas características físicas, por exemplo, como a cor dos nossos cabelos e olhos. Para determinar se as variantes são benignas ou patogênicas são feitos diversos estudos, como por exemplo:

  • Avaliação da frequência (estudos populacionais): se a variante é muito frequente na população como um todo ou está presente em proporções semelhantes tanto em pessoas saudáveis quanto doentes, é pouco provável que ela seja a causa de alguma doença.
  • Avaliação da função: se a proteína afetada pela mutação não for essencial para o funcionamento do organismo, é pouco provável que ela seja a causa de uma doença genética.
  • Avaliação do tipo da alteração: se a alteração causar a perda de um grande trecho cromossômico, ela pode afetar vários genes e é possível que não seja benigna.
  • Avaliação de como a variante foi herdada: se uma variante também estiver presente nos pais e eles forem saudáveis, é pouco provável que ela seja a causa de uma doença, mas se for uma variante nova, que apareceu pela primeira vez no paciente, ela pode ser patogênica.

Todos esses aspectos são estudados e testados computacionalmente e em laboratório, tanto em células humanas in vitro, quanto em modelos animais, além de estudos clínicos com pacientes. Com essas informações é possível determinar se a variante é benigna ou patogênica e, no caso das patogênicas, determinar qual o mecanismo pelo qual ela causa uma doença.

No entanto, nem sempre todas essas informações estão disponíveis sobre uma determinada variante. Isso pode acontecer com variantes raras ou que são difíceis de reproduzir em laboratório, por exemplo. Nesses casos, as variantes podem ser classificadas como provavelmente patogênicas ou provavelmente benignas.

Em último caso, se a quantidade de informação disponível sobre a variante for muito pequena, de forma que ela não se encaixe nas classificações anteriores, ela pode ser classificada como variante de significado incerto, ou VUS (Variant of Uncertain Significance).

 

Variantes patogênicas e provavelmente patogênicas

A classificação de uma variante genética como patogênica é feita com muito cuidado, pois é preciso ter certeza de que elas realmente são responsáveis por causar uma doença, minimizando falsos positivos.

Para que uma variante seja considerada patogênica devem existir achados científicos que comprovem que ela é a causa de uma doença. Dentre esses achados estão:

  • A variante impede a produção da forma saudável de uma proteína essencial para o organismo. 

Imagem ilustrativa do efeito de uma variante patogênica na proteína produzida: o gene contendo uma variante patogênica gera uma proteína não funcional

Essa confirmação é essencial para considerar a variante patogênica, mas deve vir acompanhada de outros achados como:

  • A variante causa na proteína a mesma alteração que outra variante já conhecida por causar uma doença.
  • A frequência da variante é muito mais alta na população afetada pela doença do que na população saudável.
  • A variante é rara, mas é frequente em famílias com a doença.

Quando a variante parece ser patogênica, apresentando as características dos subtópicos acima, mas não existe ainda uma confirmação de como ela altera a proteína e como isso pode afetar o organismo (primeiro item), ela é considerada provavelmente patogênica. Assim que novos estudos funcionais confirmam esses pontos, a variante passa a ser considerada como patogênica.

É importante enfatizar que as variantes consideradas provavelmente patogênicas têm, pelo menos, 90% de probabilidade de serem patogênicas.

Variantes patogênicas e provavelmente patogênicas são importantes para a conclusão do laudo do teste genético do bebê que, em caso positivo, pode então definir o melhor tratamento junto ao médico. Esse resultado também é importante para a família, que pode ter outros membros afetados, por isso o aconselhamento genético é muito importante sempre que um teste genético é feito.

Imagem ilustrando um casal com seu bebê em uma consulta com um aconselhador genético.

 

Variantes de significado incerto (VUS)

As variantes de significado incerto são aquelas sobre as quais não existem informações concretas sobre a probabilidade de serem patogênicas ou benignas, portanto não é possível dizer se elas podem ou não causar doenças.

Em exames diagnósticos, as VUS podem ser investigadas para tentar determinar se eles podem ser a causa dos sintomas apresentados pelo paciente. Porém, para testes de triagem, como o Teste da Bochechinha, que são feitos em bebês assintomáticos, as VUS não são reportadas.

 

O Teste da Bochechinha

O laudo do Teste da Bochechinha segue as recomendações do Colégio Americano de Genética Médica (ACMG) para classificação de variantes. Por isso, no nosso laudo só são reportadas variantes patogênicas e provavelmente patogênicas, que apresentam risco à saúde do bebê.

Recomendamos que sempre seja consultado um médico pediatra ou neonatologista para auxiliar na interpretação do laudo e traçar o melhor acompanhamento e tratamento em casos positivos.

O Teste da Bochechinha é capaz de identificar mais de 340 doenças genéticas que se manifestam na infância e possuem tratamento. Ofereça o Teste da Bochechinha na sua clínica ou maternidade, seja um parceiro!


Referências

Richards, Sue, et al. Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in Medicine, vol. 17, no. 5, May 2015, pp. 405–24.

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