As distrofias musculares progressivas (DMP) são um grupo de doenças genéticas hereditárias caracterizadas pela degeneração progressiva e irreversível da musculatura esquelética. A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é a forma mais comum e mais grave de DMP, afetando 1 a cada 3500 nascimentos do sexo masculino.

 

Causa da distrofia muscular de Duchenne

A distrofia muscular de Duchenne é causada por mutações no gene DMD, que está presente no cromossomo X e codifica a proteína citoesquelética distrofina, responsável por estabilizar o sarcolema (membrana da célula muscular).  Quando essa proteína está ausente ou alterada, o sarcolema torna-se mais frágil e rompe-se mais facilmente.

A DMD tem padrão de herança recessiva ligada ao X e afeta principalmente meninos. 

Saiba mais sobre os diferentes padrões de herança.

Entre 70 e 80% dos casos de DMD ocorrem duplicações e deleções, enquanto no restante ocorre principalmente mutações de ponto. 

 

Distrofia muscular de Becker A distrofia muscular de Becker (DMB) é alélica à DMD, ou seja, também ocorre por alterações no gene DMD, mas é cerca de 10 vezes mais rara do que a DMD. Porém, pelo seu fenótipo mais leve e maior sobrevida, a prevalência nos adultos é de 60% a 90% entre os pacientes com DMD. Na DMB os sinais clínicos geralmente iniciam-se após os 12 anos, sendo que alguns pacientes são assintomáticos até a vida adulta.

 

Na DMB a mutação não altera o quadro de leitura do RNAm e a proteína é parcialmente funcional, enquanto na DMD a mutação altera o quadro de leitura do RNAm ou gera um códon de parada prematuro, impedindo a produção de uma proteína funcional. 

Por isso, a distrofina é ausente nos músculos de pacientes de DMD, enquanto músculos de pacientes de DMB possuem uma quantidade reduzida da proteína ou com peso molecular alterado.

 

DMD: sinais e sintomas

O músculo saudável sofre danos e remodelamentos após a realização de atividades físicas, mas no caso do músculo distrófico, a degeneração é contínua e mais acentuada. 

Na DMD as musculaturas proximais (aquelas que são próximas ao tronco) são as mais afetadas e ainda no início da infância surgem os primeiros sinais clínicos da doença associados à fraqueza muscular, como dificuldades para correr e posteriormente para subir escadas, e a hipertrofia da panturrilha. 

Além de ter a locomoção prejudicada, o paciente pode desenvolver lordose lombar e escoliose, além de contraturas em algumas articulações e cardiomiopatia. 

As alterações histopatológicas no músculo esquelético são graves, com grande presença de infiltrado inflamatório, formação dos tecidos adiposo e conjuntivo, variação grande no calibre das fibras e, também, a ocorrência de muitas fibras centro-nucleadas.

O rompimento do sarcolema leva à liberação de proteínas citoplasmáticas, e pacientes com DMD e DMB apresentam um aumento de até duas mil vezes da enzima creatino-quinase (CK) nos níveis séricos, mesmo antes do aparecimento dos sinais clínicos. Esses valores, contudo, diminuem no sangue com a perda progressiva das fibras musculares.

Mulheres portadoras (heterozigotas que possuem uma cópia alterada do gene DMD) em geral não apresentam sintomas da doença, mas entre 2,5% a 20% delas podem apresentar algum sinal ou sintoma.

 

DMD: tratamento

O acompanhamento e tratamento de qualquer doença deve ser definido por um médico para atender as necessidades de cada paciente. Consulte sempre um médico de confiança! 

Apesar de não ter cura, há tratamentos para diminuir a progressão da doença, melhorando a qualidade de vida dos pacientes portadores de distrofias.

O uso de corticoides para o tratamento da distrofia muscular melhora a força muscular e o tempo de deambulação de pacientes, mas o uso contínuo e prolongado de corticoides traz inúmeros efeitos colaterais, como osteoporose, ganho de peso, catarata e, inclusive, fraqueza muscular. Por isso, é importante seguir corretamente as orientações médicas.

Em geral há necessidade do uso de cadeira de rodas e de suporte ventilatório, este último por conta das alterações sofridas pelo diafragma. Por causa da cardiomiopatia, também são recomendados tratamentos com beta-bloqueadores e/ou inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA). Além disso, é importante o acompanhamento multidisciplinar, incluindo fisioterapia e acompanhamento nutricional.

O exon skipping é uma terapia gênica que utiliza oligonucleotídeos antisenso desenhados especificamente para a região contendo a mutação. Os oligonucleotídios se ligam diretamente a esta região no RNA mensageiro imaturo e proporcionam uma excisão da região durante o splicing. Essa é uma das novas abordagens para tratamento de DMD, pois resulta em proteína que, apesar de menor, ainda tem alguma funcionalidade. 

Nos últimos anos, a FDA (Food and Drug Administration), dos Estados Unidos, autorizou o uso de algumas medicações que se baseiam nesse mecanismo para tratamento da DMD, dependendo do tipo e local da mutação do paciente. 

 

Como diagnosticar a distrofia muscular de Duchenne

Pacientes com distrofia muscular de Duchenne apresentam altos níveis séricos da enzima creatino-quinase (CK), além de alterações histológicas no músculo esquelético. Exames genéticos para avaliar mutações no gene DMD também podem confirmar o diagnóstico. 

O diagnóstico molecular feito através de um exame genético é capaz de identificar mais de 95% dos casos de distrofia muscular de Duchenne. 

No entanto, a doença pode ser identificada precocemente, durante a triagem neonatal, antes mesmo do aparecimento de qualquer sintoma.

 

Teste da Bochechinha e a triagem de DMD

O Teste da Bochechinha é um teste de triagem neonatal genética capaz de identificar mais de 340 doenças raras que se manifestam na infância e possuem tratamento disponível, incluindo a distrofia muscular de Duchenne.

A partir de uma coleta simples feita com um cotonete swab bucal, o Teste da Bochechinha analisa diretamente o DNA do recém-nascido, investigando se há uma chance aumentada do recém-nascido desenvolver alguma das doenças investigadas no teste.

O Teste da Bochechinha é um teste de triagem e, por isso, não necessita de pedido médico. No entanto, é altamente recomendado que o paciente e sua família tenham acompanhamento médico durante o processo, principalmente em casos de resultado positivo para alguma doença genética.

 

Meu paciente tem suspeita de distrofia muscular de Duchenne, posso pedir o Teste da Bochechinha para confirmar o diagnóstico?

Como o Teste da Bochechinha é uma triagem, ele não é recomendado para crianças que apresentam sintomas ou suspeitas clínicas.

Quando a criança já manifesta sinais e sintomas, recomenda-se realizar um exame genético de diagnóstico para confirmar a suspeita.

A Mendelics, laboratório responsável pelo Teste da Bochechinha, realiza o diagnóstico genético da distrofia muscular de Duchenne através do Painel de Doenças Tratáveis, através do Sequenciamento de Nova Geração (NGS) de genes específicos, de maneira customizada, e também pela análise do gene DMD por MLPA.

É importante ressaltar que exames de diagnóstico, diferentemente dos testes de triagem, só podem ser realizados mediante solicitação e acompanhamento médico.

Ainda tem dúvidas sobre a distrofia muscular de Duchenne? Deixe sua pergunta nos comentários abaixo ou entre em contato com nossa equipe para mais informações.

 

Revisão

O que é a Distrofia muscular de Duchenne? A distrofia muscular de Duchenne é uma das formas mais comuns e graves de distrofias musculares progressivas, um grupo de doenças genéticas hereditárias caracterizadas pela degeneração progressiva e irreversível da musculatura esquelética. Quais os sintomas da distrofia muscular de Duchenne? Na distrofia muscular de Duchenne ocorre a perda progressiva de musculatura esquelética, resultando em fraqueza muscular. Além de ter a locomoção prejudicada, o paciente pode desenvolver lordose lombar e escoliose, além de contraturas em algumas articulações e cardiomiopatia.  Existe tratamento para distrofia muscular de Duchenne? Apesar de não ter cura, há tratamentos para diminuir a progressão da doença, melhorando a qualidade de vida dos pacientes portadores de distrofias, incluindo medicamentos e acompanhamento multidisciplinar.

 

Referências

• Koenig M et al. Complete cloning of the duchenne muscular dystrophy (DMD) cDNA and preliminary genomic organization of the DMD gene in normal and affected individuals. Cell. 1987;50(3):509-517. 
• Zatz M et al. Serum creatine-kinase (CK) and pyruvate-kinase (PK) activities in Duchenne (DMD) as compared with Becker (BMD) muscular dystrophy. Journal of the Neurological Sciences. 1991;102(2):190-196.
• Emery AE. The muscular dystrophies. The Lancet. 2002;359(9307):687-695. 
• Wicklund MP. The muscular dystrophies. Continuum (Minneapolis, Minn). 2013;19(6 Muscle Disease):1535-1570. 
• Venugopal V, Pavlakis S. Duchenne Muscular Dystrophy. PubMed. Published 2020. 
• Research C for DE and. New Drugs at FDA: CDER’s New Molecular Entities and New Therapeutic Biological Products. FDA. Published January 24, 2020.