Na parte II deste Glossário de Genética vamos continuar com as explicações sobre os principais termos utilizados quando falamos de alterações genéticas no contexto de genoma humano e de doenças relacionadas.
Mutação
Mutação é qualquer mudança na sequência de bases do DNA de uma pessoa em comparação com uma sequência referência.
Uma mutação pode acontecer devido a um erro na replicação do DNA durante a divisão celular ou devido à exposição a agentes mutagênicos.
Embora usualmente o termo “mutação” seja utilizado em contextos ruins, significando a causa de doenças, as mutações podem ou não trazer prejuízos. Muitas mutações são neutras e outras são responsáveis pelas variações naturais encontradas entre um indivíduo e outro.
Para melhorar a comunicação e evitar a associação que existe entre “mutação” e “causa de doenças” é preferível que se use o termo “variante” para se referir a mudanças na sequência do DNA de uma pessoa.
Variante
Variante é qualquer diferença na sequência de DNA de um indivíduo, quando comparada com uma sequência referência feita com o genoma de outros indivíduos.
Embora algumas variantes possam causar doenças, na maioria dos casos elas não trazem prejuízos e são responsáveis pelas diferenças que existem entre os indivíduos.
As variantes são classificadas em categorias, de acordo com a probabilidade de causarem uma determinada doença. De acordo com o Colégio Americano de Genética Médica e Genômica (American College of Medical Genetics and Genomics – ACMG) são 5 as categorias para a classificação das variantes de interesse médico:
- Benigna: variante que não causa doenças.
- Provavelmente benigna: variante que tem 90% de probabilidade de não causar doenças.
- Variante de significado incerto (VUS): variante cujo efeito no organismo ainda é desconhecido.
- Provavelmente patogênica: variante que tem pelo menos 90% de probabilidade de causar doenças.
- Patogênica: variante que definitivamente causa doença.
Para saber se uma variante causa ou não uma doença são feitos alguns estudos como, por exemplo, estudos populacionais, que avaliam a frequência dessa variante na população como um todo, estudos que avaliam a função da proteína afetada pela variante e estudos que avaliam como a variante é herdada ao longo das gerações.
No caso de variantes de significado incerto (VUS) são feitos estudos que analisam as informações clínicas fornecidas pelo médico, o histórico familiar do paciente, bem como o sequenciamento do genoma dos pais. Dessa forma, é possível obter mais informações para entender se uma VUS é possivelmente patogênica ou possivelmente benigna.
Variante de novo
É uma variante que apareceu pela primeira vez em um membro de uma família, ou seja, uma variante presente na sequência do DNA de um indivíduo mas que não está no genoma de seus pais.
Uma variante de novo pode surgir por causa de uma mutação nas células reprodutivas de um dos pais (óvulo ou espermatozóide), ou por causa de uma mutação no zigoto durante alguma etapa da embriogênese.
Como toda variante, uma variante de novo pode ou não estar associada a alguma doença.
SNV e SNP
SNV (do inglês single nucleotide variation) é qualquer variante de um único nucleotídeo encontrada nos genomas de diferentes indivíduos de uma determinada população.
Se essa variante está presente em pelo menos 1% dos indivíduos da população ela é chamada de SNP (do inglês single nucleotide polymorphisms).
De maneira geral, as variantes (SNV) ou polimorfismos de um único nucleotídeo (SNP) são comuns e não causam prejuízos, mas podem estar associados a determinadas doenças, como diabetes, por exemplo.
Alteração cromossômica
As alterações cromossômicas (também chamadas de anomalias cromossômicas) são variações nos cromossomos e podem ser classificadas como numéricas ou estruturais.
O genoma humano é formado por 46 cromossomos, sendo 44 autossômicos (ou seja, 22 pares) e 2 sexuais (ou seja, 1 par). Os cromossomos de cada um dos 23 pares são herdados dos pais. Ao número normal do conjunto de cromossomos de uma espécie damos o nome de euploidia.
As alterações cromossômicas numéricas são aquelas que afetam o número de cromossomos da célula, podendo haver cromossomos extras ou cromossomos em falta.
Quando ocorre a alteração no conjunto cromossômico inteiro damos o nome de euploidia. Quando há alteração no número de um cromossomo em específico damos o nome de aneuploidia. Na Síndrome de Down, por exemplo, ocorre a trissomia do cromossomo 21, ou seja, o indivíduo apresenta três cópias do cromossomo 21.
As alterações cromossômicas estruturais são aquelas nas quais ocorrem mudanças na estrutura do cromossomo. Nesse caso, podem ocorrer duplicações, deleções, inversões e translocações de trechos do cromossomo, além de cromossomos em anel (um cromossomo circular, resultado da quebra e fusão dos braços de um mesmo cromossomo) e isocromossomos (cromossomos que apresentam braços idênticos).
Se a alteração cromossômica estrutural mantiver o conjunto cromossômico, ela é classificada como balanceada; caso contrário, ela é chamada de desbalanceada. Tanto alterações balanceadas quanto alterações desbalanceadas podem levar a doenças.
Variação do número de cópias
Variação do número de cópias ou CNV (do inglês copy number variation) é um tipo de variante estrutural (SV) na qual trechos específicos do DNA ou genes inteiros variam no número de cópias em um indivíduo, diferindo das duas cópias habituais de cada trecho do DNA que uma pessoa tem.
As variantes estruturais ou SV (do inglês structural variation) são rearranjos genômicos, geralmente de algumas centenas de pares de bases. Dentro da classe das variantes estruturais temos as inversões e translocações, bem como as inserções, deleções e duplicações, os já mencionados CNV.
Tanto as CNV quanto outras SV podem ou não estar associadas a doenças.
Achado incidental
Com os avanços das tecnologias de sequenciamento de DNA e com os testes genéticos se tornando mais acessíveis à população, a investigação do conjunto dos cromossomos, assim como dos genes, de um indivíduo tem se tornado comum.
Nesse contexto, alterações (patogênicas ou provavelmente patogênicas) encontradas em um teste genético e que não seriam a causa da investigação clínica inicial de um paciente são consideradas achados incidentais (ou seja, ao acaso).
Referências
- Jarvik GP, Evans JP. Mastering genomic terminology. Genetics in Medicine. 2017; 19(5):491-492.
- National Human Genome Research Institute. Talking Glossary of Genetic Terms | NHGRI. Published 2019
- Cotton J. Genetics Glossary – VGL Vocab. Veterinary Genetics Laboratory. Published August 9, 2019. Accessed June 30, 2022
- Glossary – D | Iowa Institute of Human Genetics. Accessed June 30, 2022.
- Types of variants. Garvan Institute of Medical Research.
- Hegde M, Bale S, Bayrak-Toydemir P, et al. Reporting Incidental Findings in Genomic Scale Clinical Sequencing—A Clinical Laboratory Perspective: A Report of the Association for Molecular Pathology. The Journal of Molecular Diagnostics. 2015;17(2):107-117
- Genetic Alliance, The New York-Mid-Atlantic Consortium for Genetic and Newborn Screening Services. Chromosomal abnormalities. Published July 8, 2009.
- Van Der Auwera GA, D O’Connor B. Genomics in the Cloud: Using Docker, GATK, and WDL in Terra. O’Reilly Media; 2020
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